Definizione dell’eterogeneità e della funzionalità dei linfociti nel microambiente tumorale
Il nostro gruppo è interessato a capire i meccanismi molecolari e i network regolatori che definiscono l’identità cellulare delle cellule T e la loro plasticità funzionale di cui abbiamo ancora una limitata conoscenza. Le diverse popolazioni di cellule T sono in grado di orchestrare tutti gli aspetti della risposta immunitaria, per questo motivo la comprensione dei meccanismi molecolari che ne regolano il funzionamento può contribuire all’identificazione di nuovi target terapeutici per la modulazione della risposta immunitaria nel contesto delle malattie immune-mediate (autoimmunità e tumori).
La nostra ricerca è focalizzata principalmente sulle cellule CD4+T regolatorie (Treg) che fisiologicamente sono coinvolte nel mantenimento della tolleranza verso gli auto-antigeni e nel controllo dell’omeostasi del sistema immunitario (Josefowicz et al., 2012; Sakaguchi et al., 2008) e sono in grado di sopprimere la funzione effettrice delle altre popolazioni linfocitarie.Difetti nel funzionamento delle cellule Treg sono stati associati a diverse malattie autoimmuni e infiammatorie. Inoltre le cellule Treg si ritrovano con alta frequenza anche in diversi tipi di tumori dove contribuiscono a stabilire le condizioni che ne facilitano la progressione attraverso l’inibizione delle cellule T effettrici con attività anti-tumorale.
L’idea che la modulazione dell’attività delle cellule Treg all’interno del microambiente tumorale possa portare al miglioramento delle terapie anti-tumorali è stata dibattuta fino a qualche anno fa, recenti evidenze sperimentali e risultati di sperimentazioni cliniche si sono ormai accumulati a supporto di questa ipotesi.Nonostante i risultati incoraggianti molte terapie basate sulla modulazione del sistema immunitario presentano ancora seri effetti collaterali, per questo motivo la ricerca di terapie più specifiche, efficaci e meno tossiche rimane una sfida ancora aperta.
Nel nostro laboratorio stiamo investigando la complessità delle cellule Treg, isolate dal tumore al polmone e del colon-retto, attraverso studi di epigenomica e trascrittomica fino a livello di singola cellula. Le tecnologie a singola-cellula forniscono nuove opportunità per definire in maggior dettaglio i meccanismi che regolano le risposte del sistema immunitario, le transizioni verso condizioni patologiche e la risposta alle terapie. I nostri sforzi sono sostenuti da un team dedicato di bioinformatici che si occupa dello sviluppo e del miglioramento delle pipeline per le analisi dei dati generati da singola cellula.
Diversi studi recenti, compresi due nostri studi (Rossi et al. Nat Imm 2011 – Ranzani et al Nat Imm 2015), suggeriscono che la definizione dell’identità cellulare dei linfociti e la modulazione della loro plasticità funzionale è mediata anche dall’azione di RNA non codificanti per proteine (ncRNA) con capacità regolatorie che includono i microRNA e i long non-coding RNAs.I long non-coding RNA hanno diverse funzioni all’interno della cellula e rispetto agli RNA codificanti hanno un’alta specificità di espressione cellulare, per questo costituiscono degli ottimi candidati che possono contribuire alla definizione e alla preservazione delle caratteristiche funzionali delle diverse popolazioni linfocitarie.Inoltre la specificità di espressione dei lncRNA li rende molecole interessanti da utilizzare come potenziali nuovi target terapeutici.Su queste basi stiamo investigando il ruolo dei lncRNA nel differenziamento e nella funzione delle cellule Treg.
Progetti
- Caratterizzazione della complessità e eterogeneità molecolare delle cellule Tregolatorie infiltranti I tumori.
- Identificazione e caratterizzazione funzionale dei long non-coding RNAs espressi dai linfociti infiltranti I tumori come potenziali nuovi target terapeutici.
- Creazione di un modello di immuno-organoidi (derivati da tumore del colon-retto) per studiare l’influenza reciproca delle cellule tumorali e delle cellule del sistema immunitario (in particolare delle cellule Treg).
Team
Nome / Name | Ruolo / Role | |
---|---|---|
Stefano Abbiati | Student | abbiati@ingm.org |
Ramona Bason | PhD Student | bason@ingm.org |
Valeria Bevilacqua, PhD | Post Doc | bevilacqua@ingm.org |
Raoul JP Bonnal | Staff Scientist | bonnal@ingm.org |
Serena Curti | Laboratory Technician | curti@ingm.org |
Marco De Simone, PhD | Post Doc | desimone@ingm.org |
Giulia Della Chiara, PhD | Post Doc | dellachiara@ingm.org |
Claudia Doria | PhD Student | doria@ingm.org |
Michaela Fakiola, PhD | Post Doc | fakiola@ingm.org |
Ivan Ferrari | Master Student | ferrari@ingm.org |
Federica Gervasoni | PhD Student | gervasoni@ingm.org |
Chiara Godano | PhD Student | godano@ingm.org |
Mariangela Lorenzo, PhD | Post Doc | lorenzo@ingm.org |
Luca Mollica, PhD | Post Doc | mollica@ingm.org |
Claudia Politano | PhD Student | politano@ingm.org |
Valeria Ranzani, PhD | Post Doc, Bioinformatician | mailto:ranzani@ingm.org |
Grazisa Rossetti, PhD | Staff Scientist | rossetti@ingm.org |
Pubblicazioni
- Chromium 10× Single-Cell 3′ mRNA Sequencing of Tumor-Infiltrating Lymphocytes
De Simone M, Rossetti G, Pagani M.
Methods Mol Biol. 2019;1979:87-110. - Single Cell T Cell Receptor Sequencing: Techniques and Future Challenges.
De Simone M, Rossetti G, Pagani M.
Front Immunol. (Jul 2018) 9:1638 - Transcriptional Landscape of Human Tissue Lymphocytes Unveils Uniqueness of Tumor-Infiltrating T Regulatory Cells.
De Simone M, Arrigoni A, Rossetti G, Gruarin P, Ranzani V, Politano C, Bonnal RJ, Provasi E, Sarnicola ML, Panzeri I, Moro M, Crosti M, Mazzara S, Vaira V, Bosari S, Palleschi A, Santambrogio L, Bovo G, Zucchini N, Totis M, Gianotti L, Cesana G, Perego RA, Maroni N, Pisani Ceretti A, Opocher E, De Francesco R, Geginat J, Stunnenberg HG, Abrignani S, Pagani M.
Immunity (2016) 45:1135-1147 - The International Human Epigenome Consortium: A Blueprint for Scientific Collaboration and Discovery.
Stunnenberg HG, International Human Epigenome C, Hirst M.
Cell (2016) 167:1145-1149 - miRiadne: a web tool for consistent integration of miRNA nomenclature.
Bonnal RJ, Rossi RL, Carpi D, Ranzani V, Abrignani S, Pagani M.
Nucleic Acids Res (2015) 43:W487-92
- Long Intergenic Non-Coding RNAs: Novel Drivers of Human Lymphocyte Differentiation.
Panzeri I, Rossetti G, Abrignani S, Pagani M.
Front Immunol (2015) 6:175
- The long intergenic noncoding RNA landscape of human lymphocytes highlights the regulation of T cell differentiation by linc-MAF-4.
Ranzani V, Rossetti G, Panzeri I, Arrigoni A, Bonnal RJ, Curti S, Gruarin P, Provasi E, Sugliano E, Marconi M, De Francesco R, Geginat J, Bodega B, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol (2015) 16:318-325
- Role of microRNAs and long-non-coding RNAs in CD4(+) T-cell differentiation.
Pagani M, Rossetti G, Panzeri I, de Candia P, Bonnal RJ, Rossi RL, Geginat J, Abrignani S.
Immunol Rev (2013) 253:82-96
- Distinct microRNA signatures in human lymphocyte subsets and enforcement of the naive state in CD4+ T cells by the microRNA miR-125b.
Rossi RL, Rossetti G, Wenandy L, Curti S, Ripamonti A, Bonnal RJ, Birolo RS, Moro M, Crosti MC, Gruarin P, Maglie S, Marabita F, Mascheroni D, Parente V, Comelli M, Trabucchi E, De Francesco R, Geginat J, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol (2011) 12:796-803