Massimiliano Pagani

Il nostro gruppo è interessato a capire i meccanismi molecolari e i network regolatori che definiscono l’identità cellulare delle cellule T e la loro plasticità funzionale di cui abbiamo ancora una limitata conoscenza. Le diverse popolazioni di cellule T sono in grado di orchestrare tutti gli aspetti della risposta immunitaria, per questo motivo la comprensione dei meccanismi molecolari che ne regolano il funzionamento può contribuire all’identificazione di nuovi target terapeutici per la modulazione della risposta immunitaria nel contesto delle malattie immune-mediate (autoimmunità e tumori).

La nostra ricerca è focalizzata principalmente sulle cellule CD4+T regolatorie (Treg) che fisiologicamente sono coinvolte nel mantenimento della tolleranza verso gli auto-antigeni e nel controllo dell’omeostasi del sistema immunitario (Josefowicz et al., 2012; Sakaguchi et al., 2008) e sono in grado di sopprimere la funzione effettrice delle altre popolazioni linfocitarie.Difetti nel funzionamento delle cellule Treg sono stati associati a diverse malattie autoimmuni e infiammatorie. Inoltre le cellule Treg si ritrovano con alta frequenza anche in diversi tipi di tumori dove contribuiscono a stabilire le condizioni che ne facilitano la progressione attraverso l’inibizione delle cellule T effettrici con attività anti-tumorale.

L’idea che la modulazione dell’attività delle cellule Treg all’interno del microambiente tumorale possa portare al miglioramento delle terapie anti-tumorali è stata dibattuta fino a qualche anno fa, recenti evidenze sperimentali e risultati di sperimentazioni cliniche si sono ormai accumulati a supporto di questa ipotesi.Nonostante i risultati incoraggianti molte terapie basate sulla modulazione del sistema immunitario presentano ancora seri effetti collaterali, per questo motivo la ricerca di terapie più specifiche, efficaci e meno tossiche rimane una sfida ancora aperta.

Nel nostro laboratorio stiamo investigando la complessità delle cellule Treg, isolate dal tumore al polmone e del colon-retto, attraverso studi di epigenomica e trascrittomica fino a livello di singola cellula. Le tecnologie a singola-cellula forniscono nuove opportunità per definire in maggior dettaglio i meccanismi che regolano le risposte del sistema immunitario, le transizioni verso condizioni patologiche e la risposta alle terapie. I nostri sforzi sono sostenuti da un team dedicato di bioinformatici che si occupa dello sviluppo e del miglioramento delle pipeline per le analisi dei dati generati da singola cellula.

Diversi studi recenti, compresi due nostri studi (Rossi et al. Nat Imm 2011 – Ranzani et al Nat Imm 2015), suggeriscono che la definizione dell’identità cellulare dei linfociti e la modulazione della loro plasticità funzionale è mediata anche dall’azione di RNA non codificanti per proteine (ncRNA) con capacità regolatorie che includono i microRNA e i  long non-coding RNAs.I long non-coding RNA hanno diverse funzioni all’interno della cellula e rispetto agli RNA codificanti hanno un’alta specificità di espressione cellulare, per questo costituiscono degli ottimi candidati che possono contribuire alla definizione e alla preservazione delle caratteristiche funzionali delle diverse popolazioni linfocitarie.Inoltre la specificità di espressione dei lncRNA li rende molecole interessanti da utilizzare come potenziali nuovi target terapeutici.Su queste basi stiamo investigando il ruolo dei lncRNA nel differenziamento e nella funzione delle cellule Treg.