Controllo della traduzione nelle cellule umane in condizioni fisiologiche e patologiche
La traduzione è il procedimento tramite cui i ribosomi, assistiti da proteine specifiche chiamate fattori della traduzione, decodificano gli RNA messaggeri (mRNA) e sintetizzano le proteine. La traduzione è fondamentale per la sopravvivenza e la crescita di tutte le cellule. L’efficienza e la specificità della traduzione possono essere alterate in condizioni patologiche. La ricerca del nostro Gruppo si concentra quindi sull’investigare i meccanismi di regolazione della traduzione, in particolare in cellule durante il processo di tumorigenesi. Studiando la traduzione, il nostro scopo è identificare molecole con rilevanza terapeutica in oncologia per lo sviluppo di nuovi farmaci. I nostri esperimenti sono condotti su differenti modelli, dal topo a Drosophila alle cellule umane, usando un approccio multidisciplinare che include tecniche di biochimica, biologia cellulare e analisi dell’espressione genica.
Diverse proteine che regolano la traduzione sono coinvolte nella tumorigenesi e possono essere bersaglio di farmaci. Il nostro Gruppo si concentra sullo studio di un particolare fattore che regola l’inizio della traduzione, eIF6. L’attività di eIF6 è essenziale sia per generare nuovi ribosomi sia per avere una traduzione efficiente. eIF6 è presente ad alti livelli in differenti tipi di tumore dove controlla la traduzione, la crescita e la trasformazione tumorale delle cellule. Una riduzione del 50% di eIF6 limita la tumorigenicità delle cellule senza compromettere la vitalità delle cellule non tumorali. Il nostro laboratorio sta producendo nuovi modelli in topo per studiare il ruolo di eIF6 nella tumorigenesi e caratterizzare i segnali molecolari che regolano l’inizio della traduzione. Un ulteriore obiettivo è quello di scoprire inibitori farmacologici dell’attività di eIF6 con potenziale terapeutico in pazienti oncologici. Visto l’ampio impatto di eIF6 sulla traduzione, i nostri studi si estendono ad altre proteine coinvolte nell’attività ribosomale e nella regolazione dell’mRNA.
Progetti
- Ruolo di eIF6 nel controllo del metabolismo e della crescita cellulare
- Caratterizzazione della proteina FAM46C nel mieloma multiplo
- Controllo della traduzione in cellule umane primarie
- Localizzazione dei microRNA in cellule tumorali di mesotelioma maligno
- Modificazione terapeutica del fenotipo della sindrome di Shwachman Diamond (SDS)
- Controllo traduzionale del metabolismo lipidico
Team
Nome / Name | Ruolo / Role | |
---|---|---|
Ivan Ferrari | Junior Bioinformatician | ferrari@ingm.org |
Nicola Manfrini | Assistant Professor | manfrini@ingm.org |
Annarita Miluzio | Laboratory Technician | miluzio@ingm.org |
Giada Mori | Student | mori@ingm.org |
Stefania Oliveto | Post Doc | oliveto@ingm.org |
Sara Ricciardi | Assistant Professor | ricciardi@ingm.org |
Paolo Ritter | PhD Student | ritter@ingm.org |
Giancarlo Lai | Student | lai@ingm.org |
Alessandra Scagliola | Post Doc | scagliola@ingm.org |
Pubblicazioni
- Endosomal trafficking and DNA damage checkpoint kinases dictate survival to replication stress by regulating amino acid uptake and protein synthesis.
Ajazi A, Bruhn C, Shubassi G, Lucca C, Ferrari E, Cattaneo A, Bachi A, Manfrini N, Biffo S, Martini E, Minucci S, Vernieri C, Foiani M.
Dev Cell. 2021 Sep 8:S1534-5807(21)00678-X. - Clonally expanded EOMES+ Tr1-like cells in primary and metastatic tumors are associated with disease progression.
Bonnal RJP, Rossetti G, Lugli E, De Simone M, Gruarin P, Brummelman J, Drufuca L, Passaro M, Bason R, Gervasoni F, Della Chiara G, D’Oria C, Martinovic M, Curti S, Ranzani V, Cordiglieri C, Alvisi G, Mazza EMC, Oliveto S, Silvestri Y, Carelli E, Mazzara S, Bosotti R, Sarnicola ML, Godano C, Bevilacqua V, Lorenzo M, Siena S, Bonoldi E, Sartore-Bianchi A, Amatu A, Veronesi G, Novellis P, Alloisio M, Giani A, Zucchini N, Opocher E, Ceretti AP, Mariani N, Biffo S, Prati D, Bardelli A, Geginat J, Lanzavecchia A, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol. 2021 May 20. doi: 10.1038/s41590-021-00930-4. Online ahead of print - Alternative Splicing Generates a MONOPTEROS Isoform Required for Ovule Development.
Cucinotta M, Cavalleri A, Guazzotti A, Astori C, Manrique S, Bombarely A, Oliveto S, Biffo S, Weijers D, Kater MM, Colombo L.
Curr Biol. 2021 Feb 22;31(4):892-899.e3. doi: 10.1016/j.cub.2020.11.026. - Targeting of eIF6-driven translation induces a metabolic rewiring that reduces NAFLD and the consequent evolution to hepatocellular carcinoma.
Scagliola A, Miluzio A, Ventura G, Oliveto S, Cordiglieri C, Manfrini N, Cirino D, Ricciardi S, Valenti L, Baselli G, D’Ambrosio R, Maggioni M, Brina D, Bresciani A, Biffo S.
Nat Commun. 2021 Aug 12;12(1):4878. - FAM46C and FNDC3A are multiple myeloma tumor suppressors that act in concert to impair clearing of protein aggregates and autophagy
Manfrini N, Mancino M, Miluzio A, Oliveto S, Balestra M, Calamita P, Alfieri R, Rossi RL, Sassoè-Pognetto M, Salio C, Cuomo A, Bonaldi T, Manfredi M, Marengo E, Ranzato E, Martinotti S, Cittaro D, Tonon G, Biffo S.
Cancer Res. 2020 Sep 22;canres.1357.2020. - Discovery and Preliminary Characterization of Translational Modulators that Impair the Binding of eIF6 to 60S Ribosomal Subunits
Pesce E, Miluzio A, Turcano L, Minici C, Cirino D, Calamita P, Manfrini N, Oliveto S, Ricciardi S, Grifantini R, Degano M, Bresciani A, Biffo S.
Cells. 2020 Jan 10; 9(1):172. - Ribosome profiling unveils translational regulation of metabolic enzymes in primary CD4+ Th1 cells
Manfrini N, Ricciardi S, Alfieri R, Ventura G, Calamita P, Favalli A, Biffo S.
Dev Comp Immunol. 2020 Aug;109:103697. Epub 2020 Apr 21 - The Translational Machinery of Human CD4+ T Cells Is Poised for Activation and Controls the Switch from Quiescence to Metabolic Remodeling.
Ricciardi S, Manfrini N, Alfieri R, Calamita P, Crosti MC, Simone G, Müller R, Pagani M, Abrignani S, Biffo S.
Cell Metab. 2018 Aug 29. pii: S1550-4131(18)30510-2. doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.009. [Epub ahead of print] - A polysome-based microRNA screen identifies miR-24-3p as a novel pro-migratory miRNA in mesothelioma.
Oliveto S, Alfieri R, Miluzio A, Scagliola A, Seclì RS, Gasparini P, Grosso S, Cascione L, Mutti L, Biffo S.
Cancer Res. (Aug 2018) pii: canres.0655.2018 [Epub ahead of print] - SBDS-Deficient Cells Have an Altered Homeostatic Equilibrium due to Translational Inefficiency Which Explains their Reduced Fitness and Provides a Logical Framework for Intervention.
Calamita P, Miluzio A, Russo A, Pesce E, Ricciardi S, Khanim F, Cheroni C, Alfieri R, Mancino M, Gorrini C, Rossetti G, Peluso I, Pagani M, Medina DL, Rommens J, Biffo S.
PLoS Genet (2017) 13:e1006552 - Human macrophage ferroportin biology and the basis for the ferroportin disease.
Sabelli M, Montosi G, Garuti C, Caleffi A, Oliveto S, Biffo S, Pietrangelo A.
Hepatology (2017) 65:1512-1525 - mTORC1-mediated inhibition of polycystin-1 expression drives renal cyst formation in tuberous sclerosis complex.
Pema M, Drusian L, Chiaravalli M, Castelli M, Yao Q, Ricciardi S, Somlo S, Qian F, Biffo S, Boletta A.
Nat Commun (2016) 7:10786 - eIF6 coordinates insulin sensitivity and lipid metabolism by coupling translation to transcription.
Brina D, Miluzio A, Ricciardi S, Clarke K, Davidsen PK, Viero G, Tebaldi T, Offenhauser N, Rozman J, Rathkolb B, Neschen S, Klingenspor M, Wolf E, Gailus-Durner V, Fuchs H, Hrabe de Angelis M, Quattrone A, Falciani F, Biffo S.
Nat Commun (2015) 6:8261 - Eukaryotic translation initiation factor 6 is a novel regulator of reactive oxygen species-dependent megakaryocyte maturation.
Ricciardi S, Miluzio A, Brina D, Clarke K, Bonomo M, Aiolfi R, Guidotti LG, Falciani F, Biffo S.
J Thromb Haemost (2015) 13:2108-18 - The ribonuclease DIS3 promotes let-7 miRNA maturation by degrading the pluripotency factor LIN28B mRNA.
Segalla S, Pivetti S, Todoerti K, Chudzik MA, Giuliani EC, Lazzaro F, Volta V, Lazarevic D, Musco G, Muzi-Falconi M, Neri A, Biffo S, Tonon G.
Nucleic Acids Res (2015) 43:5182-93 - Translation factors and ribosomal proteins control tumor onset and progression: how?
Loreni F, Mancino M, Biffo S.
Oncogene (2014) 33:2145-56 - RACK1 depletion in a mouse model causes lethality, pigmentation deficits and reduction in protein synthesis efficiency.
Volta V, Beugnet A, Gallo S, Magri L, Brina D, Pesce E, Calamita P, Sanvito F, Biffo S.
Cell Mol Life Sci (2013) 70:1439-50 - Long non-coding antisense RNA controls Uchl1 translation through an embedded SINEB2 repeat.
Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, Pesce E, Ferrer I, Collavin L, Santoro C, Forrest AR, Carninci P, Biffo S, Stupka E, Gustincich S.
Nature (2012) 491:454-7 - Impairment of cytoplasmic eIF6 activity restricts lymphomagenesis and tumor progression without affecting normal growth.
Miluzio A, Beugnet A, Grosso S, Brina D, Mancino M, Campaner S, Amati B, de Marco A, Biffo S.
Cancer Cell (2011) 19:765-75