Linfociti T tissutali in omeostasi e contesti patologici: approcci innovativi per la definizione dell’identità, geografia e funzione dei linfociti T tissutali e per l’identificazione di nuovi bersagli molecolari per l’immunoterapia di precisione
L’obiettivo principale della mia attività di ricerca è la descrizione dell’eterogeneità della popolazione di linfociti T che infiltra tumori solidi, e come questa differisce ed evolve tra tumore primario e metastasi. Le nostre conoscenze riguardanti il sistema immunitario umano sono basate principalmente su linfociti isolati dal sangue periferico. Tuttavia, la maggior parte dei linfociti T effettori (>99%) risiede nei tessuti periferici dove può contribuire all’omeostasi oppure mediare immunopatologia nell’ambito di contesti come autoimmunità o cancro tramite processi infiammatori o anti-infiammatori ancora da chiarire. L’identificazione di bersagli molecolari in grado di modulare linfociti T tissutali è un’area di ricerca molto promettente, con il potenziale di portare all’implementazione di terapie innovative. In contesti tumorali e autoimmuni, sottopopolazioni di linfociti T esercitano ruoli opposti ma in entrambi i casi patogenici, e possiamo dunque definire la “perdita di funzionalità” o l’”acquisizione di funzionalità” delle varie sottopopolazioni di linfociti T in vivo. Il nostro approccio combina tecnologie “-omiche” a singola-cellula e analisi in situ per descrivere in maniera oggettiva le caratteristiche molecolari e la localizzazione geografica dei linfociti infiltranti tumori primari e metastasi (in tumori al polmone e colon), o in tessuti infiammati (Artrite Reumatoide e Crohn). Tramite questo approccio identifichiamo nei linfociti T trascritti specifici di un determinato tessuto e contesto patologico, e complementando queste informazioni con saggi di RNA-FISH multiparametrica otteniamo una mappa delle connessioni spaziali delle cellule T tissutali. I nuovi geni identificati vengono quindi validati tramite analisi di espressione genica e proteica su un ampio pannello di tessuti umani, e vengono silenziati nei linfociti T in vitro per valutare l’impatto sulla funzionalità delle cellule T. L’integrazione di questi dati, l’analisi approfondita dei network regolatori e l’analisi dell’espansione clonale delle cellule T saranno usati per investigare l’identità, funzionalità e plasticità dei linfociti T. In questo modo possiamo discriminare proteine che possano rappresentare bersagli farmacologici efficaci in virtù del loro ruolo necessario nel mantenimento di stati funzionali dei linfociti T da quelle che possono essere solamente sufficienti, e quindi rappresentano bersagli meno promettenti. Questo approccio genererà nozioni all’avanguardia sulla regolazione immunitaria a livello tissutale portando all’identificazione di nuovi target per l’immunoterapia di precisione.
Progetti
- Analisi della complessità ed eterogeneità dei linfociti T infiltranti tumori primari e metastasi tramite caratterizzazione fenotipica, molecolare e funzionale
- Implementazione di modelli “tumoroidi” basati sulla co-coltura di organoidi (derivati da tumori umani) e linfociti T autologhi con lo scopo di studiare le interazioni tra cellule tumorali e cellule del sistema immunitario.
Team
Nome / Name | Ruolo / Role | |
---|---|---|
Mattia Battistella | Bioinformatician | battistella@ingm.org |
Valeria Bevilacqua | Post Doc | bevilacqua@ingm.org |
Maria Grazia Ceraolo | Post Doc | ceraolo@ingm.org |
Tanya Fabbris | Lab Manager | fabbris@ingm.org |
Andrea Favalli | Predoctoral student | favalli@ingm.org |
Eugenia Galeota | Bioinformatician | galeota@ingm.org |
Andrea Gobbini | Researcher | gobbini@ingm.org |
Renata Grifantini | Group Leader | grifantini@ingm.org |
Paola Gruarin | Staff Scientist | gruarin@ingm.org |
Samuele Notarbartolo | Junior PI | notarbartolo@ingm.org |
Elisa Pesce | Post Doc | pesce@ingm.org |
Maria Lucia Sarnicola | Laboratory Technician | sarnicola@ingm.org |
Pubblicazioni (selezione)
- Ex vivo microRNA and gene expression profiling of human Tr1-like cells suggests a role for miR-92a and -125a in the regulation of EOMES and IL-10R
De Simone M, Chirichella M, Emming S, Mazzara S, Ranzani V, Gruarin P, Moschetti G, Pulvirenti N, Maglie S, Vasco C, Crosti MC, Rossetti G, Pagani M, Abrignani S, Monticelli S, Geginat J.
Eur J Immunol. 2021 Dec;51(12):3243-3246. - Integrated longitudinal immunophenotypic, transcriptional and repertoire analyses delineate immune responses in COVID-19 patients.
Notarbartolo S, Ranzani V, Bandera A, Gruarin P, Bevilacqua V, Putignano AR, Gobbini A, Galeota E, Manara C, Bombaci M, Pesce E, Zagato E, Favalli A, Sarnicola ML, Curti S, Crosti M, Martinovic M, Fabbris T, Marini F, Donnici L, Lorenzo M, Mancino M, Ungaro R, Lombardi A, Mangioni D, Muscatello A, Aliberti S, Blasi F, De Feo T, Prati D, Manganaro L, Granucci F, Lanzavecchia A, De Francesco R, Gori A, Grifantini R, Abrignani S.
Sci Immunol. 2021 Aug 10;6(62):eabg5021. - Clonally expanded EOMES+ Tr1-like cells in primary and metastatic tumors are associated with disease progression.
Bonnal RJP, Rossetti G, Lugli E, De Simone M, Gruarin P, Brummelman J, Drufuca L, Passaro M, Bason R, Gervasoni F, Della Chiara G, D’Oria C, Martinovic M, Curti S, Ranzani V, Cordiglieri C, Alvisi G, Mazza EMC, Oliveto S, Silvestri Y, Carelli E, Mazzara S, Bosotti R, Sarnicola ML, Godano C, Bevilacqua V, Lorenzo M, Siena S, Bonoldi E, Sartore-Bianchi A, Amatu A, Veronesi G, Novellis P, Alloisio M, Giani A, Zucchini N, Opocher E, Ceretti AP, Mariani N, Biffo S, Prati D, Bardelli A, Geginat J, Lanzavecchia A, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol. 2021 May 20. doi: 10.1038/s41590-021-00930-4. Online ahead of print - High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy.
Magrì A, Germano G, Lorenzato A, Lamba S, Chilà R, Montone M, Amodio V, Ceruti T, Sassi F, Arena S, Abrignani S, D’Incalci M, Zucchetti M, Di Nicolantonio F, Bardelli A.
Sci Transl Med. 2020 Feb 26;12(532). pii: eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. - A subset of colorectal cancers with cross-sensitivity to olaparib and oxaliplatin
Arena S, Corti G, Durinikova E, Montone M, Reilly NM, Russo M, Lorenzato A, Arcella P, Lazzari L, Rospo G, Pagani M1, Cancelliere C, Negrino C, Isella C, Bartolini A, Cassingena A, Amatu A, Mauri G, Sartore-Bianchi A, Mittica G, Medico E, Marsoni S, Linnebacher M, Abrignani S, Siena S, Di Nicolantonio F, Bardelli A.
Clinical Cancer Research, 2019 Dec 12. pii: clincanres.2409.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2409. [Epub ahead of print] - Novel biomarkers for Primary Biliary Cholangitis to improve diagnosis and understand underlying regulatory mechanisms.
Bombaci M, Pesce E, Torri A, Carpi D, Crosti M, Lanzafame M, Cordiglieri C, Sinisi A, Moro M, Bernuzzi F, Gerussi A, Geginat J, Muratori L, Terracciano LM, Invernizzi P, Abrignani S, Grifantini R.
Liver Int. 2019 Apr 29. doi: 10.1111/liv.14128. [Epub ahead of print] - Repression of miR-31 by BCL6 stabilizes the helper function of human follicular helper T cells.
Ripamonti A, Provasi E, Lorenzo M, De Simone M, Ranzani V, Vangelisti S, Curti S, Bonnal RJP, Pignataro L, Torretta S, Geginat J, Rossetti G, Pagani M, Abrignani S.
Proc Natl Acad Sci U S A. (2017) 114:12797-12802 - The Enigmatic Role of Viruses in Multiple Sclerosis: Molecular Mimicry or Disturbed Immune Surveillance?
Geginat J, Paroni M, Pagani M, Galimberti D, De Francesco R, Scarpini E, Abrignani S.
Trends Immunol (2017) 38:498-512 - Extracellular MicroRNA Signature of Human Helper T Cell Subsets in Health and Autoimmunity.
Torri A, Carpi D, Bulgheroni E, Crosti MC, Moro M, Gruarin P, Rossi RL, Rossetti G, Di Vizio D, Hoxha M, Bollati V, Gagliani C, Tacchetti C, Paroni M, Geginat J, Corti L, Venegoni L, Berti E, Pagani M, Matarese G, Abrignani S, de Candia P.
J Biol Chem (2017) 292:2903-2915 - The circulating microRNome demonstrates distinct lymphocyte subset-dependent signatures.
de Candia P, Torri A, Fedeli M, Vigano V, Carpi D, Gorletta T, Casorati G, Pagani M, Dellabona P, Abrignani S.
Eur J Immunol (2016) 46:725-31 - Transcriptional Landscape of Human Tissue Lymphocytes Unveils Uniqueness of Tumor-Infiltrating T Regulatory Cells.
De Simone M, Arrigoni A, Rossetti G, Gruarin P, Ranzani V, Politano C, Bonnal RJ, Provasi E, Sarnicola ML, Panzeri I, Moro M, Crosti M, Mazzara S, Vaira V, Bosari S, Palleschi A, Santambrogio L, Bovo G, Zucchini N, Totis M, Gianotti L, Cesana G, Perego RA, Maroni N, Pisani Ceretti A, Opocher E, De Francesco R, Geginat J, Stunnenberg HG, Abrignani S, Pagani M.
Immunity (2016) 45:1135-1147 - Reverse plasticity: TGF-beta and IL-6 induce Th1-to-Th17-cell transdifferentiation in the gut.
Geginat J, Paroni M, Kastirr I, Larghi P, Pagani M, Abrignani S.
Eur J Immunol (2016) 46:2306-2310 - Immunity to Pathogens Taught by Specialized Human Dendritic Cell Subsets.
Geginat J, Nizzoli G, Paroni M, Maglie S, Larghi P, Pascolo S, Abrignani S.
Front Immunol (2015) 6:527 - The long intergenic noncoding RNA landscape of human lymphocytes highlights the regulation of T cell differentiation by linc-MAF-4.
Ranzani V, Rossetti G, Panzeri I, Arrigoni A, Bonnal RJ, Curti S, Gruarin P, Provasi E, Sugliano E, Marconi M, De Francesco R, Geginat J, Bodega B, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol (2015) 16:318-325 - Serum microRNAs as Biomarkers of Human Lymphocyte Activation in Health and Disease.
de Candia P, Torri A, Pagani M, Abrignani S.
Front Immunol (2014) 5:43 - Why is it so difficult to develop a hepatitis C virus preventive vaccine?
Zingaretti C, De Francesco R, Abrignani S.
Clin Microbiol Infect (2014) 20 Suppl 5:103-9 - Distinct microRNA signatures in human lymphocyte subsets and enforcement of the naive state in CD4+ T cells by the microRNA miR-125b.
Rossi RL, Rossetti G, Wenandy L, Curti S, Ripamonti A, Bonnal RJ, Birolo RS, Moro M, Crosti MC, Gruarin P, Maglie S, Marabita F, Mascheroni D, Parente V, Comelli M, Trabucchi E, De Francesco R, Geginat J, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol (2011) 12:796-803