Il ruolo delle cellule T-regolatrici e delle cellule T-helper nelle malattie immunomediate e nei tumori

I linfociti T CD4 sono cellule del sistema immunitario che svolgono un ruolo di coordinamento dei diversi tipi cellulari che lo compongono. I linfociti T CD4 possono essere suddivisi in due principali categorie: quella chiamata “helper”, che promuove le risposte immunitarie, e quella chiamata “regolatoria”, che invece sopprime le risposte immunitarie. Entrambe queste sottopopolazioni cellulari producono Interleuchina-10, una potente citochina anti-infiammatoria che possiede tuttavia anche funzione promotrice della risposta T citotossica e della produzione di anticorpi da parte delle cellule B.
Per questi motivi IL-10 ricopre un ruolo duale nell’autoimmunità e nel cancro: IL-10 è necessaria per mantenere l’equilibrio intestinale e combattere l’insorgenza di infiammazioni come la colite; tuttavia, in patologie autoimmuni come ad esempio il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), essa promuove la produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B. Nel tumore invece essa ha un ruolo più ambiguo: può sia inibire le infiammazioni che sono spesso associate al loro sviluppo ma può altresì inibire l’attività delle cellule del sistema immunitario deputate a combatterli.

Le cellule T regolatorie possono essere divise in due sottopopolazioni: le ben caratterizzate CD25+Tregs, che esprimono il fattore di trascrizione FOXP3, e le cellule Tr1, molto più rare, che producono alti livelli di IL-10. E’ molto dibattuto se le cellule Tr1 rappresentino una sottopopolazione indipendente oppure si tratti di uno stadio di attivazione transiente e instabile. Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una popolazione di cellule “Tr1-like” che esprimono il fattore di trascrizione Eomesodermina che determina una funzione citotossica in modo stabile.
La sottopopolazione di cellule Tr1, a differenza delle Tregs, è funzionalmente compromessa nel Lupus Eritematoso Sistemico e nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) suggerendo un ruolo chiave in queste malattie. Il ruolo delle Tr1 nel cancro è attualmente allo studio.

La funzione di IL- 10 prodotto dalle cellule T-helper è scarsamente compreso. Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una popolazione di cellule T-memory CCR6+ che svolge una funzione “helper” o “regolatoria” a seconda del contesto in cui la cellula si trova.
L’IL-10 prodotta da queste cellule CCR6+ è in grado di inibire la proliferazione di cellule T autoreattive, ma allo stesso tempo promuove la produzione di IgG da parte delle cellule B-naïve. Cellule CCR6+ che producono IL-10 promuovono inoltre la produzione di autoanticorpi nel Lupus suggerendo un ruolo patogenico. Infine, cellule autoreattive CCR6+ che hanno acquisito la capacità di produrre citochine pro-infiammatorie come IFN-g e GM-CSF, invece di IL10, sono presenti nel liquor di pazienti affetti da sclerosi multipla. Queste cellule, in seguito a crisi episodiche, sono arricchite insieme a cellule Th1 virus-specifiche, suggerendo che questi due tipi cellulari promuovono rispettivamente le ricadute (relapses) e l’immunosorveglianza anti-virale del Sistema Nervosa Centrale (SNC).

Progetti

  • Soppressione delle risposte delle cellule T patogeniche nella sclerosi multipla mediate da cellule TR1 (FISM).
  • Trasduzione del segnale e conseguenze funzionali dell’interleuchina IL-2 sulle cellule Tr1 (Roche).
  • Regolazione delle risposte delle cellule T patogeno-specifiche in pazienti con sindrome Iper-IgE e alterazione del signalling via STAT3 (Telethon).
  • Targeting delle cellule Tr1 nel cancro.
  • Ruolo dei subset T CD4+ nell’emorragia subaracnoidea (CARIPLO, C. Vasco).
  • Validazione di nuovi fattori prognostici in sangue di pazienti con linfoangioleiomiomatosi (LAM) (AST, C. Vasco).

Team

Nome / NameRuolo / RoleEmail
Elena CarelliGraduate Research Fellowcarelli@ingm.org
Giorgia MoschettiPost Docmoschetti@ingm.org
Nadia PulvirentiPhD Studentpulvirenti@ingm.org
Ylenia Silvestri Post Docsilvestri@ingm.org
Maria Chiara VascoStaff Scientistvasco@ingm.org

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