Il ruolo delle cellule T-regolatrici e delle cellule T-helper nelle malattie immunomediate e nei tumori
I linfociti T CD4 sono cellule del sistema immunitario che svolgono un ruolo di coordinamento dei diversi tipi cellulari che lo compongono. I linfociti T CD4 possono essere suddivisi in due principali categorie: quella chiamata “helper”, che promuove le risposte immunitarie, e quella chiamata “regolatoria”, che invece sopprime le risposte immunitarie. Entrambe queste sottopopolazioni cellulari producono Interleuchina-10, una potente citochina anti-infiammatoria che possiede tuttavia anche funzione promotrice della risposta T citotossica e della produzione di anticorpi da parte delle cellule B.
Per questi motivi IL-10 ricopre un ruolo duale nell’autoimmunità e nel cancro: IL-10 è necessaria per mantenere l’equilibrio intestinale e combattere l’insorgenza di infiammazioni come la colite; tuttavia, in patologie autoimmuni come ad esempio il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), essa promuove la produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B. Nel tumore invece essa ha un ruolo più ambiguo: può sia inibire le infiammazioni che sono spesso associate al loro sviluppo ma può altresì inibire l’attività delle cellule del sistema immunitario deputate a combatterli.
Le cellule T regolatorie possono essere divise in due sottopopolazioni: le ben caratterizzate CD25+Tregs, che esprimono il fattore di trascrizione FOXP3, e le cellule Tr1, molto più rare, che producono alti livelli di IL-10. E’ molto dibattuto se le cellule Tr1 rappresentino una sottopopolazione indipendente oppure si tratti di uno stadio di attivazione transiente e instabile. Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una popolazione di cellule “Tr1-like” che esprimono il fattore di trascrizione Eomesodermina che determina una funzione citotossica in modo stabile.
La sottopopolazione di cellule Tr1, a differenza delle Tregs, è funzionalmente compromessa nel Lupus Eritematoso Sistemico e nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) suggerendo un ruolo chiave in queste malattie. Il ruolo delle Tr1 nel cancro è attualmente allo studio.
La funzione di IL- 10 prodotto dalle cellule T-helper è scarsamente compreso. Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una popolazione di cellule T-memory CCR6+ che svolge una funzione “helper” o “regolatoria” a seconda del contesto in cui la cellula si trova.
L’IL-10 prodotta da queste cellule CCR6+ è in grado di inibire la proliferazione di cellule T autoreattive, ma allo stesso tempo promuove la produzione di IgG da parte delle cellule B-naïve. Cellule CCR6+ che producono IL-10 promuovono inoltre la produzione di autoanticorpi nel Lupus suggerendo un ruolo patogenico. Infine, cellule autoreattive CCR6+ che hanno acquisito la capacità di produrre citochine pro-infiammatorie come IFN-g e GM-CSF, invece di IL10, sono presenti nel liquor di pazienti affetti da sclerosi multipla. Queste cellule, in seguito a crisi episodiche, sono arricchite insieme a cellule Th1 virus-specifiche, suggerendo che questi due tipi cellulari promuovono rispettivamente le ricadute (relapses) e l’immunosorveglianza anti-virale del Sistema Nervosa Centrale (SNC).
Progetti
- Soppressione delle risposte delle cellule T patogeniche nella sclerosi multipla mediate da cellule TR1 (FISM).
- Trasduzione del segnale e conseguenze funzionali dell’interleuchina IL-2 sulle cellule Tr1 (Roche).
- Regolazione delle risposte delle cellule T patogeno-specifiche in pazienti con sindrome Iper-IgE e alterazione del signalling via STAT3 (Telethon).
- Targeting delle cellule Tr1 nel cancro (AIRC).
- Ruolo dei subset T CD4+ nell’emorragia subaracnoidea (CARIPLO, C. Vasco).
- Validazione di nuovi fattori prognostici in sangue di pazienti con linfoangioleiomiomatosi (LAM) (AST, C. Vasco).
Team
Nome / Name | Ruolo / Role | |
---|---|---|
Elena Carelli | PhD Student | carelli@ingm.org |
Francesca Clemente | Graduate Student | clemente@ingm.org |
Giorgia Moschetti | Post Doc | moschetti@ingm.org |
Nadia Pulvirenti | PhD Student | pulvirenti@ingm.org |
Ylenia Silvestri | Post Doc | silvestri@ingm.org |
Maria Chiara Vasco | Staff Scientist | vasco@ingm.org |
Pubblicazioni
- Eomesodermin-expressing type 1 regulatory (EOMES+ Tr1)-like T cells: Basic biology and role in immune-mediated diseases.
Geginat J, Vasco C, Gruarin P, Bonnal R, Rossetti G, Silvestri Y, Carelli E, Pulvirenti N, Scantamburlo M, Moschetti G, Clemente F, Grassi F, Monticelli S, Pagani M, Abrignani S.
Eur J Immunol. 2023 Jan 18:e2149775. - Deep Phenotyping of T-Cells Derived From the Aneurysm Wall in a Pediatric Case of Subarachnoid Hemorrhage.
Moschetti G, Vasco C, Clemente F, Galeota E, Carbonara M, Pluderi M, Locatelli M, Stocchetti N, Abrignani S, Zanier ER, Ortolano F, Zoerle T, Geginat J.
Front Immunol. 2022 May 31;13:866558. - Ex vivo microRNA and gene expression profiling of human Tr1-like cells suggests a role for miR-92a and -125a in the regulation of EOMES and IL-10R
De Simone M, Chirichella M, Emming S, Mazzara S, Ranzani V, Gruarin P, Moschetti G, Pulvirenti N, Maglie S, Vasco C, Crosti MC, Rossetti G, Pagani M, Abrignani S, Monticelli S, Geginat J.
Eur J Immunol. 2021 Sep 15. doi: 10.1002/eji.202149315. Online ahead of print. - Clonally expanded EOMES+ Tr1-like cells in primary and metastatic tumors are associated with disease progression.
Bonnal RJP, Rossetti G, Lugli E, De Simone M, Gruarin P, Brummelman J, Drufuca L, Passaro M, Bason R, Gervasoni F, Della Chiara G, D’Oria C, Martinovic M, Curti S, Ranzani V, Cordiglieri C, Alvisi G, Mazza EMC, Oliveto S, Silvestri Y, Carelli E, Mazzara S, Bosotti R, Sarnicola ML, Godano C, Bevilacqua V, Lorenzo M, Siena S, Bonoldi E, Sartore-Bianchi A, Amatu A, Veronesi G, Novellis P, Alloisio M, Giani A, Zucchini N, Opocher E, Ceretti AP, Mariani N, Biffo S, Prati D, Bardelli A, Geginat J, Lanzavecchia A, Abrignani S, Pagani M.
Nat Immunol. 2021 May 20. doi: 10.1038/s41590-021-00930-4. Online ahead of print - Evidence for a pathogenic role of extrafollicular, IL-10–producing CCR6+B helper T cells in systemic lupus erythematosus
Facciotti F, Larghi P, Bosotti R, Vasco C, Gagliani N, Cordiglieri C, Mazzara S, Ranzani V, Rottoli E, Curti S, Penatti A, Karnani B, Kobayashi Y, Crosti M, Bombaci M, van Hamburg JP, Rossetti G, Gualtierotti R, Gerosa M, Gatti S, Torretta S, Pignataro L, Tas SW, Abrignani S, Pagani M, Grassi F, Meroni PL, Flavell RA, and Geginat J.
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Gruarin P, Maglie S, De Simone M, Häringer B, Vasco C, Ranzani V, Bosotti R, Noddings JS, Larghi P, Facciotti F, Sarnicola ML, Martinovic M, Crosti M, Moro M, Rossi RL, Bernardo ME, Caprioli F, Locatelli F, Rossetti G, Abrignani S, Pagani M, Geginat J.
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J Allergy Clin Immunol (2018) - The Enigmatic Role of Viruses in Multiple Sclerosis: Molecular Mimicry or Disturbed Immune Surveillance?
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Paroni M, Maltese V, De Simone M, Ranzani V, Larghi P, Fenoglio C, Pietroboni AM, De Riz MA, Crosti MC, Maglie S, Moro M, Caprioli F, Rossi R, Rossetti G, Galimberti D, Pagani M, Scarpini E, Abrignani S, Geginat J.
J Allergy Clin Immunol (2017) 140:797-808 - IL-10-producing forkhead box protein 3-negative regulatory T cells inhibit B-cell responses and are involved in systemic lupus erythematosus.
Facciotti F, Gagliani N, Haringer B, Alfen JS, Penatti A, Maglie S, Paroni M, Iseppon A, Moro M, Crosti MC, Stolzel K, Romagnani C, Moroni G, Ingegnoli F, Torretta S, Pignataro L, Annoni A, Russo F, Pagani M, Abrignani S, Meroni P, Flavell R, Geginat J.
J Allergy Clin Immunol (2016) 137:318-321 e5 - The light and the dark sides of Interleukin-10 in immune-mediated diseases and cancer.
Geginat J, Larghi P, Paroni M, Nizzoli G, Penatti A, Pagani M, Gagliani N, Meroni P, Abrignani S, Flavell RA.
Cytokine Growth Factor Rev (2016) 30:87-93 - IL-10 promotes homeostatic proliferation of human CD8(+) memory T cells and, when produced by CD1c(+) DCs, shapes naive CD8(+) T-cell priming.
Nizzoli G, Larghi P, Paroni M, Crosti MC, Moro M, Neddermann P, Caprioli F, Pagani M, De Francesco R, Abrignani S, Geginat J.
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Kastirr I, Maglie S, Paroni M, Alfen JS, Nizzoli G, Sugliano E, Crosti MC, Moro M, Steckel B, Steinfelder S, Stolzel K, Romagnani C, Botti F, Caprioli F, Pagani M, Abrignani S, Geginat J.
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Geginat J, Paroni M, Facciotti F, Gruarin P, Kastirr I, Caprioli F, Pagani M, Abrignani S.
Semin Immunol (2013) 25:252-62 - Human CD1c+ dendritic cells secrete high levels of IL-12 and potently prime cytotoxic T-cell responses.
Nizzoli G, Krietsch J, Weick A, Steinfelder S, Facciotti F, Gruarin P, Bianco A, Steckel B, Moro M, Crosti M, Romagnani C, Stolzel K, Torretta S, Pignataro L, Scheibenbogen C, Neddermann P, De Francesco R, Abrignani S, Geginat J.
Blood (2013) 122:932-42 - CCR6 is expressed on an IL-10-producing, autoreactive memory T cell population with context-dependent regulatory function.
Rivino L, Gruarin P, Haringer B, Steinfelder S, Lozza L, Steckel B, Weick A, Sugliano E, Jarrossay D, Kuhl AA, Loddenkemper C, Abrignani S, Sallusto F, Lanzavecchia A, Geginat J.
J Exp Med (2010) 207:565-77 - Identification and characterization of IL-10/IFN-gamma-producing effector-like T cells with regulatory function in human blood.
Haringer B, Lozza L, Steckel B, Geginat J.
J Exp Med (2009) 206:1009-17