Caratterizzazione della interazione tra sistema immunitario e matrice extracellulare in patologie cardio-muscolari e neurodegenerative

L’attività del gruppo di ricerca si colloca nell’ambito della medicina rigenerativa impiegando approcci che prevedono la correzione genetica o la modulazione di fattori epigenetici ma senza prescindere dai più recenti avanzamenti in terapia cellulare. Ad oggi, i progressi offerti dalla tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) nel campo della medicina rigenerativa, non hanno potuto esprimere a pieno il proprio potenziale a causa delle limitate tecnologie in grado di supportarle. Il nostro approccio strategico sfrutta la capacità di queste cellule di poter generare in vitro tessuti umani appartenenti a specifici individui per indagini approfondite di medicina personalizzata, supportandole con tecnologie avanzate come i biomateriali e la bio-stampa 3D. L’impegno scientifico si avvale delle tecnologie di frontiera in campo bio-medico applicate alla medicina personalizzata per aumentare il grado di conoscenza delle patologie cardio/muscolari e neurodegenerative, con il fine di sviluppare una piattaforma standardizzata per lo studio approfondito di modelli di organo paziente-specifici.
Patologie genetiche come la Distrofia Muscolare di Duchenne e la Sclerosi Laterale Amiotrofica, presentano delle analogie legate alla capacità delle cellule del sistema immunitario di condizionare la matrice extracellulare in risposta alla richiesta di rimodellamento fisiopatologico. In particolare l’accumulo di fattori specifici, come i proteoglicani condroitin-solfato (CSPGs), nella matrice extracellulare ha evidenziato una elevata connotazione inibitoria per l’innervazione neuromuscolare. La denervazione, causata dall’accumulo di CSPG riversati dalle cellule immunitarie attivate nello spazio interstiziale cellulare, conduce, sia a livello muscolare che spinale, ad una cascata di eventi estremamente dannosi per l’organismo, come la totale assenza di controllo volontario fino alla morte dell’individuo. Recentemente, abbiamo sviluppato un approccio innovativo attraverso l’uso di bio-ink derivati da organi “malati” decellularizzati, per ricapitolare il substrato endogeno tipico di tessuti patologici, nel quale bio-stampare differenti linee cellulari derivate da iPSC e caratterizzarne il comportamento e le relazioni intercellulari.
I dati preliminari emersi dalla recente sperimentazione, consentono di affermare che mimare le componenti della matrice extra-cellulare (ECM) possa rappresentare il valore aggiunto per ricreare le giuste strutture e caratteristiche degli organi umani sui quali poter analizzare gli effetti di nuovi farmaci o approcci terapeutici innovativi. Infatti, la perturbazione dei CSPGs secreti nella matrice extracellulare o l’inibizione dello specifico recettore PTPRS, hanno mostrato un miglioramento nella conduzione nervosa e un rallentamento significativo della progressione delle patologie neurodegenerative.
L’ambizione del laboratorio è di fungere da acceleratore di conoscenze pratiche tali da garantire una diagnostica precoce e supportare la cura di malattie che fino ad ora prevedevano indagini lunghe ed invasive su pazienti.

Progetti

  • Effetto della condroitina solfato proteoglicano-4 secreta dall’interazione macrofagi/fibroblasti sulla denervazione cardiaca simpatica nella distrofia muscolare di Duchenne.
  • Generazione di tessuti umani individuo-specifici per test di efficacia di nuovi farmaci.
  • Bio-stampa 3D di una giunzione neuromuscolare paziente-specifica per lo studio approfondito del ruolo immunomodulatore di Mir 125b nell’insorgenza e nella progressione della sclerosi laterale amiotrofica.
  • Funzione dell’acetilazione di Sp1 nella regolazione dell’asse CSPG4/PTPσ durante la reinnervazione cardiaca simpatica nella distrofia muscolare di Duchenne.
  • Ruolo dell’inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) givinostat nel rimodellamento cardiaco.

Team

Nome / NameRuolo / RoleEmail
Claudia BearziPhD Ricercatricebearzi@ingm.org
Maila ChirivìPhD Studentchirivi@ingm.org
Fabio MaiullariPhD Studentmaiullari@ingm.org
Marika MilanPhD Post Docmilan@ingm.org
Dario PresuttiPhD Post Docpresutti@ingm.org

Pubblicazioni

  • A multi-cellular 3D bioprinting approach for vascularized heart tissue engineering based on HUVECs and iPSC-derived cardiomyocytes.
    Maiullari F, Costantini M, Milan M, Pace V, Chirivì M, Maiullari S, Baci D, Marei HE, Seliktar D, Rainer a, Gargioli C, Bearzi C, Rizzi R.
    Sci Rep. 2018 Sep 10;8(1):13532. doi: 10.1038/s41598-018-31848-x.
  • Givinostat reduces adverse cardiac remodeling through regulating fibroblasts activation.</strong
    Milan M, Pace V, Maiullari F, Chirivì M, Baci D, Maiullari S, Madaro L, Maccari S, Stati T, Marano G, Frati G, Puri PL, De Falco E, Bearzi C, Rizzi R.
    Cell Death Dis. 2018 Jan 25; 9(2):108.
  • Potential of stem cell-based therapy for ischemic stroke.
    Marei H, Rizzi R, Althani A, Affifi N, Cenciarelli C, Caceci T, Shuaib A.
    Front Neurol. 2018 Feb 6; 9:34. doi: 10.3389/fneur.2018.00034
  • Role of the Gastrointestinal Tract Microbiome in the Pathophysiology of Diabetes Mellitus.
    Sohail MU, Althani A, Anwar H, Rizzi R, Marei HE.
    J Diabetes Res. 2017; 2017:9631435. doi: 10.1155/2017/9631435. Epub 2017 Sep 26. PubMed PMID: 29082264; PubMed Central PMCID: PMC5634576.
  • Differentiation of human olfactory bulb-derived neural stem cells toward oligodendrocyte.
    Marei HE, Shouman Z, Althani A, Afifi N, A AE, Lashen S, Hasan A, Caceci T, Rizzi R, Cenciarelli C, Casalbore P.
    J Cell Physiol. 2018 Feb; 233(2):1321-1329. doi: 10.1002/jcp.26008. Epub 2017 Jun 22. PubMed PMID: 28500734.
  • Surface functionalization of acrylic based photocrosslinkable resin for 3D printing application.
    Ronca A, Maiullari F, Milan M, Pace V, Gloria A, Rizzi R, De Santis R, Ambrosio L.
    Bioact Mater. 2017 Apr 21;2(3):131-137. doi: 10.1016/j.bioactmat.2017.04.002.
  • Oxidative stress-induced miR-200c disrupts the regulatory loop among SIRT1, FOXO1 and eNOS.
    Carlomosti F, D’Agostino M, Beji S, Torcinaro A, Rizzi R, Zaccagnini G, Maimone B, Di Stefano V, De Santa F, Cordisco S, Antonini A, Ciarapica R, Dellambra E, Martelli F, Avitabile D, Capogrossi MC, Magenta A.
    Antioxid Redox Signal. 2017 Aug 20;27(6):328-344. doi: 10.1089/ars.2016.6643.
  • Biphasic effects of propranolol on tumour growth in B16F10 melanoma-bearing mice.
    Maccari S, Buoncervello M, Rampin A, Spada M, Macchia D, Giordani L, Stati T, Bearzi C, Catalano L, Rizzi R, Gabriele L, Marano G.
    Br J Pharmacol. 2016 Oct 28. doi: 10.1111/bph.13662. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27792834.
  • Activation of the Pro-Oxidant PKCβII-p66Shc Signaling Pathway Contributes to Pericyte Dysfunction in Skeletal Muscles of Diabetic Patients with Critical Limb Ischemia.
    Vono R, Fuoco C, Testa S, Pirrò S, Maselli D, Mc Collough DF, Sangalli E, Pintus G, Giordo R, Finzi G, Sessa F, Cardani R, Gotti A, Losa S, Cesareni G, Rizzi R, Bearzi C, Cannata S, Spinetti G, Gargioli C, Madeddu P.
    Diabetes. 2016 Sep 6. pii: db160248. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27600065.
  • Down regulation of the Lamin A/C in neuroblastoma triggers the expansion of tumor initiating cells.
    Nardella M, Guglielmi L, Musa C, Iannetti I, Maresca G, Amendola D, Porru M, Carico E, Sessa G, Camerlingo R, Dominici C, Megiorni F, Milan M, Bearzi C, Rizzi R, Pirozzi G, Leonetti C, Bucci B, Mercanti D, Felsani A And D’agnano I.
    Oncotarget. 2015 Oct 20;6(32):32821-40. doi: 10.18632/oncotarget.5104
  • Self-assembled polydimethylsiloxane structures from 2D to 3D for bio-hybrid actuation.
    Vannozzi L, Ricotti L, Cianchetti M, Bearzi C, Gargioli C, Rizzi R, Dario P And Menciassi A.
    Bioinspir Biomim. 2015 Aug 20;10(5):056001. doi: 10.1088/1748-3190/10/5/056001.
  • In vivo generation of an artificial, functional skeletal muscle.
    Fuoco C, Rizzi R, Biondo A, Longa E, Mascaro A, Shapira-Schweitzer K, Kossovar O, Benedetti S, Salvatori Ml, Santoleri S, Testa S, Bernardini S, Bottinelli R, Bearzi C, Cannata Sm, Seliktar D, Cossu G, Gargioli C.
    EMBO Mol Med. 7:411-22, 2015.
  • DOT1L-mediated H3K79me2 modification critically regulates gene expression during cardiomyocyte differentiation.
    Cattaneo P, Kunderfranco P, Greco C, Guffanti A, Stirparo GG, Rusconi F, Rizzi R, Di Pasquale E, Locatelli SL, Latronico MV, Bearzi C, Papait R, Condorelli G.
    Cell Death Differ. 2016 Apr;23(4):555-64. doi: 10.1038/cdd.2014.199.
  • 3D hydrogel environment rejuvenates aged pericytes for skeletal muscle tissue engineering.
    Fuoco C, Sangalli E, Vono R, Sacchetti B, Madeddu P, Cesareni G, Seliktar D, Rizzi R, Bearzi C, Cannata S, Spinetti G, Gargioli C.
    Front Physiol. 2014 May 30;5:203. doi: 10.3389/fphys.2014.00203.
  • Human placenta-derived neurospheres are susceptible to transformation after extensive in vitro expansion.
    Amendola D, Nardella M, Guglielmi L, Cerquetti L, Carico E, Rizzi R, Bearzi C, D’agnano I, Stigliano A, Novelli G, Bucci B.
    Stem Cell Research & Therapy 2014, 5:55 doi:10.1186/scrt444.
  • PlGF-MMP9-engineered cardiomyocyte-derived iPS cells supported on a PEG-fibrinogen hydrogel scaffold possesses an enhanced capacity to repair damaged myocardium.
    Bearzi C, Gargioli C, Baci D, Fortunato O, Shapira-Schweitzer K, Kossover O, Latronico Mvg, Seliktar D, Condorelli G, Rizzi R.
    Cell Death Dis. 2014 Feb 13;5:e1053. doi: 10.1038/cddis.2014.12.
  • The RNA binding protein ESRP1 fine-tunes the expression of pluripotency-related factors in mouse embryonic stem cells.
    Fagoonee S, Bearzi C, Di Cunto F, Clohessy Jg, Rizzi R, Reschke M, Tolosano E, Provero P, Pandolfi Pp, Silengo L, Altruda F.
    PLoS One. 2013 Aug 27;8(8):e72300. doi: 10.1371/journal.pone.0072300
  • A collagen membrane-based engineered heart tissue improbe cardiac function in ischemic rat hearts.
    Sandri M, Rizzi R, Schiattarella Gg, Levialdi Ghiron Jh, Latronico Mvg, Pironti G, Chiariello Ga, Esposito G, Tampieri A And Condorelli G.
    Bioinspired, Biomimetic and Nanobiomaterials. 10.1680/bbn.12.00028, 2012.
  • Tissue engineering for skeletal muscle re generation.
    Rizzi R, Bearzi C, Mauretti A, Bernardini S, Cannata S And Gargioli C.
    Muscle, Ligaments and Tendons J. 2:230-4, 2012.
  • Post-natal cardiomyocytes can generate iPS cells with an enhanced capacity toward cardiomyogenic re-differentiation.
    Rizzi R, Di Pasquale E, Portararo P, Papait R, Cattaneo P, Latronico Mvg, Altomare C, Sala L, Zaza A, Hirsch E, Naldini L, Condorelli G, Bearzi C.
    Cell Death Differ. 19:1162-74, 2012.
  • MTORC1 regulates cardiac function and myocyte survival through 4E-BP1 inhibition in mice.
    Zhang D, Contu R, Latronico MVG, Zhang J, Rizzi R, Catalucci D, Miyamoto S, Huang K, Ceci M, Gu Y, Dalton ND, Peterson KL, Guan K, Brown JH, Chen J, Sonenberg n and Condorelli g.
    J Clin Invest. 120:2805-16, 2010.

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