Identificazione dei bersagli molecolari per la cura delle infezioni virali croniche
Oltre 300 milioni di persone al mondo sono infettate cronicamente con il virus dell’epatite C (HCV) o dell’epatite B (HBV). La complicanza più indesiderata dell’epatite cronica è la cirrosi del fegato, che a sua volta può portare a insufficienza epatica e carcinoma del fegato. Si stima che,globalmente, oltre un milione di persone muoiono ogni anno dalla malattia cronica di fegato causata da infezioni da virus HBV e HCV. Fortunatamente, almeno nel mondo industrializzato, oggi esistono farmaci antivirali altamente efficaci per il trattamento di queste infezioni. In particolare, abbiamo assistito negli ultimi anni a una vera e propria rivoluzione nel trattamento per l’epatite C: la conoscenza approfondita del ciclo di replicazione virale ha permesso infatti lo sviluppo di nuovi agenti antivirali che sono, in soli tre mesi, in grado eradicare in modo permanente l’infezione in tutti i pazienti trattati, inclusi quelli con malattia epatica avanzata o per i quali si siano rivelate inefficaci le precedenti terapie a base di interferone. L’infezione con HCV è dunque il primo esempio di un’infezione virale cronica che può essere eradicata con successo utilizzando solo farmaci antivirali. Per questa ragione oggi è possibile pensare – almeno in linea teorica – di eliminare l’HCV dalla popolazione attraverso il solo uso di farmaci antivirali, anche in assenza di un vaccino che prevenga nuove infezioni.
Il nostro gruppo è da sempre interessato all’identificazione di bersagli molecolari per l’eradicazione delle infezioni croniche virali. Dopo aver fornito diversi importanti contributi alla scoperta dei farmaci anti-HCV, stiamo ora concentrando il nostro sforzo sull’analisi molecolare dell’infezione da HBV e da HIV con lo scopo di identificare fattori virali o cellulari che possano diventare bersagli terapeutici al fine di ottenere una cura permanente per l’epatite cronica B e l’AIDS.
Verso una cura dell’epatite B cronica
Contrariamente a quanto avviene nel caso dell’epatite C, da più 30 anni abbiamo accesso a vaccini capaci di prevenire l’epatite B. Nonostante questo, l’epatite B cronica continua ad essere un grave problema di salute pubblica, con 240 milioni di persone cronicamente infettate in tutto il mondo. Le terapie antivirali oggi disponibili, basate sugli inibitori della transcriptasi inversa, riducono il carico virale e migliorano la funzionalità epatica, ma raramente portano a una cura permanente dell’ infezione e si è spesso costretti a continuare il trattamento per tutta la vita, lasciando peraltro un rischio non trascurabile di sviluppare il tumore del fegato a causa della persistenza del virus nell’organismo. É quindi imperativo sviluppare farmaci antivirali altamente efficaci che, autonomamente o in combinazione con le terapie già disponibili, si dimostrino in grado di eliminare in modo completo l’infezione da HBV.
Cellule T staminali della memoria e infezione da HIV
Grazie ai nuovi antivirali la mortalità legata all’infezione da HIV si è ridotta drasticamente. Tuttavia la completa eradicazione del virus è tutt’oggi ancora impossibile. Infatti HIV integra i propri geni nel DNA delle cellule che infetta, i linfociti CD4, diventando parte del loro corredo genetico. In una piccola percentuale di queste cellule il virus rimane in forma inattiva. Le cellule in cui il virus è presente in questa forma sono il serbatoio di HIV “latente”, da cui il virus si riattiva quando trattamento viene interrotto. Recentemente è stato dimostrato che una sottopopolazione di linfociti CD4, chiamate CD4 T stem memory cells (TSCM), possono essere infettate da HIV ed entrano a far parte del serbatoio di HIV latente. Le TSCM hanno caratteristiche tipiche delle cellule staminali (proliferano, vivono a lungo, si differenziano). Una nuova linea di ricerca del nostro laboratorio si occuperà della caratterizzazione delle TSCM nell’ambito della riserva latente del virus di HIV.
Progetti
- Progetto CurB: Sviluppo di nuove molecole candidate alla cura dell’epatite cronica B
- Il ruolo delle fosfatidilinositolo 4-chinasi (PI4K) e delfosfatidilinositolo 4-fosfato (PI4P) nelle infezioni virali croniche e nel cancro
- Il ruolo delle cellule staminali CD4 T memory stem nell’infezione da HIV
Team
Nome / Name | Ruolo / Role | |
---|---|---|
Lara Manganaro, PhD | Group Leader | manganaro@ingm.org |
Giacomo Butta | PhD Student | butta@ingm.org |
Matteo Conti | Laboratory Technician | conti@ingm.org |
Gaia Copaloni | Student | copaloni@ingm.org |
Lorena Donnici | Laboratory Technician | donnici@ingm.org |
Greta Gallo | Student | gallo@ingm.org |
Valentina Lovati | Student | lovati@ingm.org |
Silvia Marchese | Student | marchese@ingm.org |
Susanna Scaglioni | Student | scaglioni@ingm.org |
Pubblicazioni
- Nanoparticle‐Mediated Suicide Gene Therapy for Triple Negative Breast Cancer Treatment
Salvioni L, Zuppone S, Andreata F, Monieri M, Mazzucchelli S, Di Carlo C, Morelli L, Cordiglieri C, Donnici L,
De Francesco R, Corsi F, Prosperi D, Vago R, and Colombo M
Adv. Therap. 2000007 - Rare Pathogenic Variants Predispose to Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease.
Pelusi S, Baselli G, Pietrelli A, Dongiovanni P, Donati B, McCain MV, Meroni M, Fracanzani AL, Romagnoli R, Petta S, Grieco A, Miele L, Soardo G, Bugianesi E, Fargion S, Aghemo A, D’Ambrosio R, Xing C, Romeo S, De Francesco R, Reeves HL, Valenti LVC.
Sci Rep. 2019 Mar 6;9(1):3682. - IL-15 regulates susceptibility of CD4+ T cells to HIV infection.
Manganaro L, Hong P, Hernandez MM, Argyle D, Mulder LCF, Potla U, Diaz-Griffero F, Lee B, Fernandez-Sesma A, Simon V.
Proc Natl Acad Sci U S A (2018) 115:E9659-E9667 - NS5A inhibitors unmask differences in functional replicase complex half-life between different hepatitis C virus strains.
Benzine T, Brandt R, Lovell WC, Yamane D, Neddermann P, De Francesco R, Lemon SM, Perelson AS, Ke R, McGivern DR.
PLoS Pathog (2017) 13:e1006343 - Tuning a cellular lipid kinase activity adapts hepatitis C virus to replication in cell culture.
Harak C, Meyrath M, Romero-Brey I, Schenk C, Gondeau C, Schult P, Esser-Nobis K, Saeed M, Neddermann P, Schnitzler P, Gotthardt D, Perez-Del-Pulgar S, Neumann-Haefelin C, Thimme R, Meuleman P, Vondran FW, Francesco R, Rice CM, Bartenschlager R, Lohmann V.
Nat Microbiol (2016) 2:16247 - Mutations in Encephalomyocarditis Virus 3A Protein Uncouple the Dependency of Genome Replication on Host Factors Phosphatidylinositol 4-Kinase IIIalpha and Oxysterol-Binding Protein.
Dorobantu CM, Albulescu L, Lyoo H, van Kampen M, De Francesco R, Lohmann V, Harak C, van der Schaar HM, Strating JR, Gorbalenya AE, van Kuppeveld FJ.
mSphere (2016) 1 - Daclatasvir: a team player rather than a prima donna in the treatment of hepatitis C.
Aghemo A, De Francesco R.
Gut (2015) 64:860-2 - Hepatitis C Virus Deletion Mutants Are Found in Individuals Chronically Infected with Genotype 1 Hepatitis C Virus in Association with Age, High Viral Load and Liver Inflammatory Activity.
Cheroni C, Donnici L, Aghemo A, Balistreri F, Bianco A, Zanoni V, Pagani M, Soffredini R, D’Ambrosio R, Rumi MG, Colombo M, Abrignani S, Neddermann P, De Francesco R.
PLoS One (2015) 10:e0138546 - Kinetic analyses reveal potent and early blockade of hepatitis C virus assembly by NS5A inhibitors.
McGivern DR, Masaki T, Williford S, Ingravallo P, Feng Z, Lahser F, Asante-Appiah E, Neddermann P, De Francesco R, Howe AY, Lemon SM.
Gastroenterology (2014) 147:453-62 e7 - NS5A inhibitors impair NS5A-phosphatidylinositol 4-kinase IIIalpha complex formation and cause a decrease of phosphatidylinositol 4-phosphate and cholesterol levels in hepatitis C virus-associated membranes.
Reghellin V, Donnici L, Fenu S, Berno V, Calabrese V, Pagani M, Abrignani S, Peri F, De Francesco R, Neddermann P.
Antimicrob Agents Chemother (2014) 58:7128-40 - Oxysterol-binding protein is a phosphatidylinositol 4-kinase effector required for HCV replication membrane integrity and cholesterol trafficking.
Wang H, Perry JW, Lauring AS, Neddermann P, De Francesco R, Tai AW.
Gastroenterology (2014) 146:1373-85 e1-11 - New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals.
Aghemo A, De Francesco R.
Hepatology (2013) 58:428-38 - IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B.
Lampertico P, Vigano M, Cheroni C, Facchetti F, Invernizzi F, Valveri V, Soffredini R, Abrignani S, De Francesco R, Colombo M.
Hepatology (2013) 57:890-6 - Metabolism of phosphatidylinositol 4-kinase IIIalpha-dependent PI4P Is subverted by HCV and is targeted by a 4-anilino quinazoline with antiviral activity.
Bianco A, Reghellin V, Donnici L, Fenu S, Alvarez R, Baruffa C, Peri F, Pagani M, Abrignani S, Neddermann P, De Francesco R.
PLoS Pathog (2012) 8:e1002576