Sergio Abrignani

L’obiettivo principale della mia attività di ricerca è la descrizione dell’eterogeneità della popolazione di linfociti T che infiltra tumori solidi, e come questa differisce ed evolve tra tumore primario e metastasi. Le nostre conoscenze riguardanti il sistema immunitario umano sono basate principalmente su linfociti isolati dal sangue periferico. Tuttavia, la maggior parte dei linfociti T effettori (>99%) risiede nei tessuti periferici dove può contribuire all’omeostasi oppure mediare immunopatologia nell’ambito di contesti come autoimmunità o cancro tramite processi infiammatori o anti-infiammatori ancora da chiarire. L’identificazione di bersagli molecolari in grado di modulare linfociti T tissutali è un’area di ricerca molto promettente, con il potenziale di portare all’implementazione di terapie innovative. In contesti tumorali e autoimmuni, sottopopolazioni di linfociti T esercitano ruoli opposti ma in entrambi i casi patogenici, e possiamo dunque definire la “perdita di funzionalità” o l’”acquisizione di funzionalità” delle varie sottopopolazioni di linfociti T in vivo. Il nostro approccio combina tecnologie “-omiche” a singola-cellula e analisi in situ per descrivere in maniera oggettiva le caratteristiche molecolari e la localizzazione geografica dei linfociti infiltranti tumori primari e metastasi (in tumori al polmone e colon), o in tessuti infiammati (Artrite Reumatoide e Crohn). Tramite questo approccio identifichiamo nei linfociti T trascritti specifici di un determinato tessuto e contesto patologico, e complementando queste informazioni con saggi di RNA-FISH multiparametrica otteniamo una mappa delle connessioni spaziali delle cellule T tissutali. I nuovi geni identificati vengono quindi validati tramite analisi di espressione genica e proteica su un ampio pannello di tessuti umani, e vengono silenziati nei linfociti T in vitro per valutare l’impatto sulla funzionalità delle cellule T. L’integrazione di questi dati, l’analisi approfondita dei network regolatori e l’analisi dell’espansione clonale delle cellule T saranno usati per investigare l’identità, funzionalità e plasticità dei linfociti T. In questo modo possiamo discriminare proteine che possano rappresentare bersagli farmacologici efficaci in virtù del loro ruolo necessario nel mantenimento di stati funzionali dei linfociti T da quelle che possono essere solamente sufficienti, e quindi rappresentano bersagli meno promettenti. Questo approccio genererà nozioni all’avanguardia sulla regolazione immunitaria a livello tissutale portando all’identificazione di nuovi target per l’immunoterapia di precisione.