Identificazione di nuove strategie per la prevenzione e la cura delle infezioni virali
Il nostro gruppo è da lungo interessato all’identificazione di nuove strategie per la cura delle infezioni virali croniche e acute. Dopo aver fornito diversi importanti contributi alla scoperta dei farmaci antivirali diretti contro l’epatite C cronica, stiamo ora concentrando i nostri sforzi su i) la ricerca di una cura per l’epatite cronica B e ii) l’identificazione di nuovi agenti attivi contro SARS-CoV- 2 ed altri coronavirus emergenti .
Verso una cura dell’epatite B cronica
L’epatite B cronica è una causa comune di cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare in tutto il mondo, che porta a centinaia di migliaia di morti ogni anno. Il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B cronica (HBV) con la terapia antivirale ha portato a una significativa riduzione della mortalità correlata all’epatite B cronica. nei nuclei degli epatociti infetti per tutta la loro vita. Si ritiene infatti che la stabilità del genoma dell’HBV, che forma un episoma stabile chiamato DNA circolare covalentemente chiuso (cccDNA), sia la ragione principale della persistenza dell’HBV per tutta la vita. Attualmente, i farmaci approvati per il trattamento dell’epatite cronica B includono formulazioni di α-IFN e analoghi nucleos(t)idici che inibiscono la DNA polimerasi dell’HBV. Il trattamento a base di IFN è efficace nel raggiungere una risposta virologica sostenuta solo in una frazione dei pazienti ed è associato a gravi effetti collaterali. Al contrario, gli analoghi nucleotidici sono ben tollerati e sopprimono potentemente la replicazione dell’HBV nella maggior parte dei pazienti trattati. Tuttavia, questi farmaci raramente portano alla soppressione permanente dell’HBV. È necessario un trattamento con analoghi nucleotidici per tutta la vita per sopprimere continuamente la replicazione dell’HBV, che può essere associata a oneri di costo significativi, tossicità a lungo termine associata al farmaco e rischio residuo di sviluppare HCC. C’è, quindi, un urgente bisogno di scoprire strategie terapeutiche efficaci per eliminare l’HBV cccDNA (“cura completa”), o almeno ottenere una soppressione stabile dell’espressione genica dal cccDNA (“cura funzionale”). Insieme ai nostri collaboratori, stiamo perseguendo una serie di strategie volte a mirare a diverse fasi del ciclo di vita virale. Questi includono l’identificazione di nuovi inibitori/modulatori dell’assemblaggio del capside dell’HBV (CAM) nonché inibitori dell’ingresso di piccole molecole attivi contro HBV e HDV.
Scoperta di nuovi agenti antivirali ad ampio spettro contro i coronavirus
Negli ultimi 20 anni i coronavirus (CoV) come SARS-CoV, MERS-CoV e, più recentemente, SARS-CoV-2 (l’agente etologico della malattia COVID-19) sono emersi in modo ricorrente dai serbatoi animali, causando focolai di malattie respiratorie gravi sindromi nell’uomo. Il COVID-19 rappresenta la peggiore pandemia degli ultimi cento anni, avendo finora provocato circa 100 milioni di casi confermati e oltre 6 milioni di morti. Per tutto il 2022, la comunità scientifica ha intensificato gli sforzi per identificare trattamenti e preventivi COVID-19. Mentre diversi nuovi vaccini e anticorpi monoclonali hanno raggiunto il mercato a una velocità senza precedenti, solo pochissimi antivirali ad azione diretta (DAA) di piccole molecole sono stati approvati per l’uso in pazienti a rischio di sviluppare una malattia grave. Al fine di rafforzare la strategia di “pandemic preparedness” anche ampliando l’armamentario dei farmaci antivirali disponibili, fra gli obiettivi del nostro gruppo l’identificazione di nuovi agenti antivirali ad ampio spettro d’azione attivi contro SARS-CoV ed altri beta-coronavirus con potenziale pandemico.
Progetti
- Identificazione di nuovi inibitori/modulatori dell’assemblaggio del capside dell’HBV (CAM) e inibitori dell’ingresso di HBV/HDV
- Investigazione della proteina “x” dell’epatite B (HBx) come nuovo target terapeutico per l’epatite B cronica.
- Studio delle modificazioni epigenetiche indotte dall’HBV sul genoma della cellula ospite: implicazioni per la terapia dell’epatite B cronica.
- Sviluppo di nuovi modelli in vitro per le infezioni croniche da HBV e HDV e la loro cura farmacologica.
- Scoperta e sviluppo di nuovi antivirali pan-coronavirus contro le pandemie attuali e future.
- Screening tramite CRISPR-Cas9 per identificare target dell’ospite per la terapia antivirale.
Team
| Nome / Name | Ruolo / Role | |
|---|---|---|
| Alice Andrei | Pre-doctoral Fellow | andrei@ingm.org |
| Lorena Donnici | Sr Laboratory Technician | donnici@ingm.org |
| Marika Longo Minnolo | PhD Student | longo@ingm.org |
| Silvia Marchese | PhD Student | marchese@ingm.org |
| Margherita Mosiello | Pre-doctoral Fellow | mosiello@ingm.org |
| Riccardo Nodari | Research Scientist | nodari@ingm.org |
| Illaria Tognoli | MS Thesis Student | tognoli@ingm.org |
Pubblicazioni
Antibody-independent protection against heterologous SARS-CoV-2 challenge conferred by prior infection or vaccination
Fumagalli V, Ravà M, Marotta D, Di Lucia P, Bono E, Giustini L, De Leo F, Casalgrandi M, Monteleone E, Mouro V, Malpighi C, Perucchini C, Grillo M, De Palma S, Donnici L, Marchese S, Conti M, Muramatsu H, Perlman S, Pardi N, Kuka M, De Francesco E, Bianchi M, Guidotti L, Iannacone M
Nat Immunol (2024)
Tracking the immune response profiles elicited by the BNT162b2 vaccine in COVID-19 unexperienced and experienced individuals.
Galeota E, Bevilacqua V, Gobbini A, Gruarin P, Bombaci M, Pesce E, Favalli A, Lombardi A, Vincenti F, Ongaro J, Fabbris T, Curti S, Martinovic M, Toccafondi M, Lorenzo M, Critelli A, Clemente F, Crosti M, Sarnicola ML, Martinelli M, La Sala L, Espadas A, Donnici L, Borghi MO, De Feo T, De Francesco R, Prati D, Meroni PL, Notarbartolo S, Geginat J, Gori A, Bandera A, Abrignani S, Grifantini R.
Clin Immunol. 2024 Feb 28;261:110164.
Isolation and Characterization of Neutralizing Monoclonal Antibodies from a Large Panel of Murine Antibodies against RBD of the SARS-CoV-2 Spike Protein.
D’Acunto E, Muzi A, Marchese S, Donnici L, Chiarini V, Bucci F, Pavoni E, Ferrara FF, Cappelletti M, Arriga R, Serrao SM, Peluzzi V, Principato E, Compagnone M, Pinto E, Luberto L, Stoppoloni D, Lahm A, Groß R, Seidel A, Wettstein L, Münch J, Goodhead A, Parisot J, De Francesco R, Ciliberto G, Marra E, Aurisicchio L, Roscilli G.
Antibodies (Basel). 2024 Jan 5;13(1):5.
Inhibition of the lysine demethylase LSD1 modulates the balance between inflammatory and antiviral responses against coronaviruses.
Mazzarella L, Santoro F, Ravasio R, Fumagalli V, Massa PE, Rodighiero S, Gavilán E, Romanenghi M, Duso BA, Bonetti E, Manganaro L, Pallavi R, Trastulli D, Pallavicini I, Gentile C, Monzani S, Leonardi T, Pasqualato S, Buttinelli G, Di Martino A, Fedele G, Schiavoni I, Stefanelli P, Meroni G, de Francesco R, Steinkuhler C, Fossati G, Iannacone M, Minucci S, Pelicci PG.
Sci Signal. 2023 Dec 19;16(816):eade0326.
Nirmatrelvir treatment of SARS-CoV-2-infected mice blunts antiviral adaptive immune responses.
Fumagalli V, Di Lucia P, Ravà M, Marotta D, Bono E, Grassi S, Donnici L, Cannalire R, Stefanelli I, Ferraro A, Esposito F, Pariani E, Inverso D, Montesano C, Delbue S, Perlman S, Tramontano E, De Francesco R, Summa V, Guidotti LG, Iannacone M.
EMBO Mol Med. 2023 Mar 22:e17580.
Interferon-inducible phospholipids govern IFITM3-dependent endosomal antiviral immunity.
Unali G, Crivicich G, Pagani I, Abou-Alezz M, Folchini F, Valeri E, Matafora V, Reisz JA, Giordano AMS, Cuccovillo I, Butta GM, Donnici L, D’Alessandro A, De Francesco R, Manganaro L, Cittaro D, Merelli I, Petrillo C, Bachi A, Vicenzi E, Kajaste-Rudnitski A. I
EMBO J. 2023 Mar 27:e112234.
Mapping of functional SARS-CoV-2 receptors in human lungs establishes differences in variant binding and SLC1A5 as a viral entry modulator of hACE2.
Miluzio A, Cuomo A, Cordiglieri C, Donnici L, Pesce E, Bombaci M, Conti M, Fasciani A, Terracciano L, Manganaro L, Toccafondi M, Scagliola A, Oliveto S, Ricciardi S, Grifantini R, De Francesco R, Abrignani S, Manfrini N, Biffo S.
EBioMedicine. 2023 Jan;87:104390.
B cell analyses after SARS-CoV-2 mRNA third vaccination reveals a hybrid immunity like antibody response.
Andreano E, Paciello I, Pierleoni G, Piccini G, Abbiento V, Antonelli G, Pileri P, Manganaro N, Pantano E, Maccari G, Marchese S, Donnici L, Benincasa L, Giglioli G, Leonardi M, De Santi C, Fabbiani M, Rancan I, Tumbarello M, Montagnani F, Sala C, Medini D, De Francesco R, Montomoli E, Rappuoli R.
Nat Commun. 2023 Jan 4;14(1):53.
Memory CD8+ T cell diversity and B cell responses correlate with protection against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination.
Brasu N, Elia I, Russo V, Montacchiesi G, Stabile SA, De Intinis C, Fesi F, Gizzi K, Macagno M, Montone M, Mussolin B, Grifoni A, Faravelli S, Marchese S, Forneris F, De Francesco R, Sette A, Barnaba V, Sottile A, Sapino A, Pace L.
Nat Immunol. 2022 Oct;23(10):1445-1456.
Discovery and antiviral profile of new sulfamoylbenzamide derivatives as HBV capsid assembly modulators.
Ivanova Bencheva L, Donnici L, Ferrante L, Prandi A, Sinisi R, De Matteo M, Randazzo P, Conti M, Di Lucia P, Bono E, Giustini L, Vittoria Orsale M, Patsilinakos A, Monteagudo E, Iannacone M, Summa V, Guidotti LG, De Francesco R, Di Fabio R.
Bioorg Med Chem Lett. 2022 Oct 1;73:128904.
Anatomy of Omicron BA.1 and BA.2 neutralizing antibodies in COVID-19 mRNA vaccinees.
Andreano E, Paciello I, Marchese S, Donnici L, Pierleoni G, Piccini G, Manganaro N, Pantano E, Abbiento V, Pileri P, Benincasa L, Giglioli G, Leonardi M, Maes P, De Santi C, Sala C, Montomoli E, De Francesco R, Rappuoli R.
Nat Commun. 2022 Jun 13;13(1):3375.
Structural insights of a highly potent pan-neutralizing SARS-CoV-2 human monoclonal antibody.
Torres JL, Ozorowski G, Andreano E, Liu H, Copps J, Piccini G, Donnici L, Conti M, Planchais C, Planas D, Manganaro N, Pantano E, Paciello I, Pileri P, Bruel T, Montomoli E, Mouquet H, Schwartz O, Sala C, De Francesco R, Wilson IA, Rappuoli R, Ward AB.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 May 17;119(20):e2120976119.
Heterogeneity of Latency Establishment in the Different Human CD4+ T Cell Subsets Stimulated with IL-15.
Butta GM, Bozzi G, Gallo G, Copaloni G, Cordiglieri C, Crosti M, Mancino M, Prati D, Simon V, Gori A, Bandera A, De Francesco R, Manganaro L.
J Virol. 2022 May 25;96(10):e0037922.
DNA-Vaccine-Induced Immune Response Correlates with Lower Viral SARS-CoV-2 Titers in a Ferret Model.
Compagnone M, Pinto E, Salvatori E, Lione L, Conforti A, Marchese S, Ravà M, Ryan K, Hall Y, Rayner E, Salguero FJ, Paterson J, Iannacone M, De Francesco R, Aurisicchio L, Palombo F.
Vaccines (Basel). 2022 Jul 25;10(8):1178.
Immunosuppressant Treatment in Rheumatic Musculoskeletal Diseases Does Not Inhibit Elicitation of Humoral Response to SARS-CoV-2 Infection and Preserves Effector Immune Cell Populations.
Favalli A, Favalli EG, Gobbini A, Zagato E, Bombaci M, Maioli G, Pesce E, Donnici L, Gruarin P, Biggioggero M, Curti S, Manganaro L, Marchisio E, Bevilacqua V, Martinovic M, Fabbris T, Sarnicola ML, Crosti M, Marongiu L, Granucci F, Notarbartolo S, Bandera A, Gori A, De Francesco R, Abrignani S, Caporali R, Grifantini R.
Front Immunol. 2022 Jun 10;13:873195.
Synthetic carbohydrate-binding agents neutralize SARS-CoV-2 by inhibiting binding of the spike protein to ACE2.
Francesconi O, Donnici L, Fragai M, Pesce E, Bombaci M, Fasciani A, Manganaro L, Conti M, Grifantini R, De Francesco R, Nativi C, Roelens S.
iScience. 2022 May 20;25(5):104239.
Exosomes Recovered From the Plasma of COVID-19 Patients Expose SARS-CoV-2 Spike-Derived Fragments and Contribute to the Adaptive Immune Response.
Pesce E, Manfrini N, Cordiglieri C, Santi S, Bandera A, Gobbini A, Gruarin P, Favalli A, Bombaci M, Cuomo A, Collino F, Cricrì G, Ungaro R, Lombardi A, Mangioni D, Muscatello A, Aliberti S, Blasi F, Gori A, Abrignani S, De Francesco R, Biffo S, Grifantini R.
Front Immunol. 2022 Jan 17;12:785941.
Anti-spike antibodies and neutralising antibody activity in people living with HIV vaccinated with COVID-19 mRNA-1273 vaccine: a prospective single-centre cohort study.
Lombardi A, Butta GM, Donnici L, Bozzi G, Oggioni M, Bono P, Matera M, Consonni D, Ludovisi S, Muscatello A, Ceriotti F, Conti M, Scaglioni S, Gallo G, Scarpa E, Letko M, Abrignani S, Grifantini R, De Francesco R, Gori A, Manganaro L, Bandera A.
Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb;13:100287.
Administration of aerosolized SARS-CoV-2 to K18-hACE2 mice uncouples respiratory infection from fatal neuroinvasion.
Fumagalli V, Ravà M, Marotta D, Di Lucia P, Laura C, Sala E, Grillo M, Bono E, Giustini L, Perucchini C, Mainetti M, Sessa A, Garcia-Manteiga JM, Donnici L, Manganaro L, Delbue S, Broccoli V, De Francesco R, D’Adamo P, Kuka M, Guidotti LG, Iannacone M.
Sci Immunol. 2022 Jan 28;7(67):eabl9929.
DNA aptamers masking angiotensin converting enzyme 2 as an innovative way to treat SARS-CoV-2 pandemic.
Villa A, Brunialti E, Dellavedova J, Meda C, Rebecchi M, Conti M, Donnici L, De Francesco R, Reggiani A, Lionetti V, Ciana P.
Pharmacol Res. 2022 Jan;175:105982.
COVID-eVax, an electroporated DNA vaccine candidate encoding the SARS-CoV-2 RBD, elicits protective responses in animal models.
Conforti A, Marra E, Palombo F, Roscilli G, Ravà M, Fumagalli V, Muzi A, Maffei M, Luberto L, Lione L, Salvatori E, Compagnone M, Pinto E, Pavoni E, Bucci F, Vitagliano G, Stoppoloni D, Pacello ML, Cappelletti M, Ferrara FF, D’Acunto E, Chiarini V, Arriga R, Nyska A, Di Lucia P, Marotta D, Bono E, Giustini L, Sala E, Perucchini C, Paterson J, Ryan KA, Challis AR, Matusali G, Colavita F, Caselli G, Criscuolo E, Clementi N, Mancini N, Groß R, Seidel A, Wettstein L, Münch J, Donnici L, Conti M, De Francesco R, Kuka M, Ciliberto G, Castilletti C, Capobianchi MR, Ippolito G, Guidotti LG, Rovati L, Iannacone M, Aurisicchio L.
Mol Ther. 2022 Jan 5;30(1):311-326.
Novel interferon-sensitive genes unveiled by correlation-driven gene selection and systems biology.
Cheroni C, Manganaro L, Donnici L, Bevilacqua V, Bonnal RJP, Rossi RL, De Francesco R.
Sci Rep. 2021 Sep 10;11(1):18043.
Integrated longitudinal immunophenotypic, transcriptional and repertoire analyses delineate immune responses in COVID-19 patients.
Notarbartolo S, Ranzani V, Bandera A, Gruarin P, Bevilacqua V, Putignano AR, Gobbini A, Galeota E, Manara C, Bombaci M, Pesce E, Zagato E, Favalli A, Sarnicola ML, Curti S, Crosti M, Martinovic M, Fabbris T, Marini F, Donnici L, Lorenzo M, Mancino M, Ungaro R, Lombardi A, Mangioni D, Muscatello A, Aliberti S, Blasi F, De Feo T, Prati D, Manganaro L, Granucci F, Lanzavecchia A, De Francesco R, Gori A, Grifantini R, Abrignani S.
Sci Immunol. 2021 Aug 10;6(62):eabg5021.
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