Introduzione

I linfociti T CD4 sono cellule del sistema immunitario che svolgono un ruolo di coordinamento dei diversi tipi cellulari che lo compongono, come le cellule dendritiche, i linfociti B e i linfociti T CD8 citotossici. I linfociti T CD4 possono essere suddivisi in due principali categorie: quella chiamata “helper”, che promuove le risposte immunitarie, e quella chiamata “regolatoria”, che invece sopprime le risposte immunitarie. Entrambe queste sottopopolazioni cellulari producono Interleuchina-10, una potente citochina anti-infiammatoria che possiede tuttavia anche funzione promotrice della risposta T citotossica e della produzione di anticorpi da parte delle cellule B. Per questi motivi IL-10 ricopre un ruolo duale nell’autoimmunità e nel cancro: IL-10 è necessaria per mantenere l’equilibrio intestinale e combattere l’insorgenza di infiammazioni come la colite; tuttavia, in patologie autoimmuni come ad esempio il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), essa potrebbe promuovere la produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B.

Ruolo di linfociti T regolatorie che producono IL-10 in patologie umane immuno-mediate
Le cellule T regolatorie possono essere divise in due sottopopolazioni: le ben caratterizzate CD25+Tregs, che esprimono il fattore di trascrizione FOXP3, e le cellule enigmatiche “Tr1”, che producono alti livelli di IL-10. E’ dibattuto se le cellule Tr1 rappresentino una sottopopolazione indipendente oppure si tratti di uno stadio di attivazione transiente e instabile. Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una popolazione di cellule “Tr1-like” che producono livelli alti di IL-10 e che vengono generate in risposta a stimolazione antigenica cronica. Queste cellule esprimono in modo stabile il fattore di trascrizione Eomesodermina che determina una funzione citotossica. La sottopopolazione di queste cellule Tr1, a differenza delle Tregs, è funzionalmente compromessa nel Lupus Eritematoso Sistemico e nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) suggerendo un ruolo chiave in queste malattie.
Inoltre, abbiamo mostrato che queste cellule Tr1 sono arricchite e clonalmente espanse in vari tipi di tumori umani. Essi sono associate a una prognosi sfavorevole, ma anche a una risposta all’immunoterapia con anticorpi anti PD-1 in melanoma. Nella sclerosi multipla queste cellule risultano arricchite nel liquido cerebrospinale e sono in grado di produrre IL-10 nelle lesioni cerebrali. Inoltre vengono attivate da antigeni del virus EBV, ma non dagli autoantigeni della mielina, spiegando perché non sono in grado di proteggere da danni del sistema nervosa centrale nei pazienti.

Ruolo di sottopopolazione di cellule Th17 in patologie immuno-mediate
Stiamo inoltre studiando diverse sottopopolazioni di cellule Th17, chiamate cosi perché producono la citochina pro-infiammatoria IL-17. Abbiamo osservato che sottopopolazioni distinte di cellule Th17, che esprimono tutti il recettore CCR6, sono coinvolti in malattie specifiche.
Abbiamo identificato una popolazione di cellule T CD4+CCR6+ non-polarizzate che differenziano spontaneamente in cellule Th17 dopo stimolazione del T-cell receptor, individuandole quindi come uno stadio precursore (“pre-Th17”). Esse sono in grado di produrre IL-10 e sono auto-reattive, ma hanno una funzione “helper” o regolatoria dipendentemente dal contesto: la citochina IL-10 prodotta da queste cellule pre-Th17 può inibire la proliferazione di linfociti auto-reattivi indotta da cellule dendritiche immature, ma può anche indurre la produzione di IgG di cellule B naive. Nel Lupus Eritematoso Sistemico le cellule pre-Th17 sono in grado di promuovere la produzione extra-follicolare di auto-anticorpi, suggerendo per loro un ruolo patogenico. In pazienti con sindrome di Job (STAT3 deficienti) la differenziazione Th17 e bloccata, ma le cellule pre-Th17 vengono comunque generate. Esse sono attivate da patogeni opportunisti che causano infezioni ricorrenti nei pazienti a produrre IL-10. Nella sclerosi multipla le cellule T CCR 6+ auto-reattive differenziano in cellule Th1/17 che producono le citochine pro-infiammatorie IFN- e GM-CSF, e che sono arricchite nel liquido cerebrospinale dei pazienti. Infine, abbiamo identificato una popolazione di cellule Th17 effettrice indotte da IL-23 nell’intestino, che produce livelli elevati di IL-17 e che era associata all’infiammazione intestinale nella malattia di Crohn. Queste cellule Th17 effettrici risultavano attivate da il batterio E. Coli aderente-invasivo, ma non da un ceppo probiotico, mettendo così in luce un legame tra un alterato microbiota intestinale e le cellule Th17.